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“马兜铃酸致癌事件”带来的警示与思考

“马兜铃酸致癌事件”带来的警示与思考

赛尔畜牧 2017-12-15 13:29:13 |

[导读] 山西省阳城县南环路畜牧局 刘国信 山西省阳城县南环路同心堂医院 杨果平

  最近,国际著名期刊《科学》旗下的《转化医学》子刊发表的一篇封面文章,再次将马兜铃酸推上了舆论的风口浪尖,同时也引发了业界对含马兜铃酸中药是否致癌的激烈争论。在国内含马兜铃酸的中药不算少见,那么,含有马兜铃酸的中药究竟还能不能用?如何看待中药的安全性问题?迫切需要人们认真思考,理清问题,走出误区。

  何为马兜铃酸?危害有多大?

  近日,“马兜铃酸”成了热搜词。很多人其实并不知道什么是马兜铃酸,但是被一篇在网上传播甚广的科研论文吓到了。10月18日,国际著名期刊《科学》旗下的《转化医学》子刊发表题为“马兜铃酸及其衍生物与台湾和整个亚洲的肝癌广泛相关”封面文章。文章称,研究人员通过对全世界共计1400多个肝癌样本的测序分析,发现中国样本的马兜铃酸暴露印记明显高于北美和欧洲的样本,进而得出了亚洲肝癌的发生与马兜铃酸暴露存在相关性的结论。

  马兜铃酸也被称为马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素,是一类具有强烈致癌性和肾毒性的硝基菲羧酸。这类有机化合物天然存在于马兜铃科植物中,而这些植物曾广泛被用作中草药。据相关资料,自然界中含有马兜铃酸成分的植物主要为马兜铃科植物,共8属约600余种。我国产4属约70余种。马兜铃酸广泛存在于马兜铃科植物中,包括马兜铃属、马蹄香属、细辛属、线果兜铃属植物,但也不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸。

  传统中医理论认为,马兜铃属的中草药具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。最常见的含马兜铃酸的中药材主要有广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲、细辛和关木通等等。含马兜铃酸的中草药和中成药曾用于治疗风湿、痛风、伤口化脓等多种病症,并广泛应用在减肥和减轻女性经期症状上。

  不过,现代医学研究发现,马兜铃酸具有明显的肾毒性。最初报道见诸于上世纪60年代,当时只因是个例并未引起医学界的重视。直到上世纪90年代,比利时研究发现,含有马兜铃酸的中药减肥药导致女性肾损害,才引起世界广泛关注。1992年,比利时爆发了一起医疗事故,该国很多妇女因为服用香港生产的一款“减肥中药”而导致急性肾衰竭。过了一年,比利时布鲁塞尔自由大学发表研究论文认为,这些妇女的肾衰竭是因为减肥中药含有一种叫“马兜铃酸”的成分导致的。更进一步的研究发现,因为大量中药都含有“马兜铃酸”,所以国外把这种肾病叫做“中草药肾病”(国内把这种病称为“马兜铃酸肾病”)。

  此后,澳大利亚、德国、埃及、委内瑞拉、英国、日本等许多国家和地区相继出现相关报道。随着国际上对“马兜铃酸”研究的不断深入,研究证实,马兜铃酸能引发的基因突变数量高于烟草和紫外线,是目前已知能导致基因突发的最强遗传毒物。马兜铃酸不仅能引起肾脏的基因突变,而且具有极强的肾毒性和较强的致癌作用,可以造成肾炎、尿毒症,还可导致输尿管癌、肾盂癌、膀胱癌等。随着医学证据增多,2003年世界卫生组织下属的国际癌症研究中心将马兜铃酸列为一种潜在的致癌物质。

  其实,早在十几年前,国际医学界就已经对含有马兜铃酸的药物喊停。1999年,英国药物安全委员会(CSM)建议应立即禁止使用含有马兜铃酸的植物药,同时英国医药管理局(MCA)也提出了对马兜铃在全英范围内进行暂时性禁用。2000年,美国FDA命令停止进口和销售已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料和成品,多达70余种中药材被列入名单。2001年世界卫生组织提出对马兜铃酸药物的药物警报。2002年,美国FDA再次下令禁止使用一切含有马兜铃酸成分的中草药。

  随后,我国香港、台湾地区也先后宣布停止进口及销售含有马兜铃酸的中药材。2003年,中国国家食品药品监督总局取消关木通的药物标准,2004年又取消了广防己和青木香药物标准。同时《中国药典》从2005年开始取消了记录中含有马兜铃酸的中草药。2012年,因其毒性强烈,所有的马兜铃酸类物质被升级为I类致癌物质。事实上,截至目前列入I类致癌物质的还有黄曲霉毒素、烟草、酒精饮料等共116种。

  需要指出的是,现代科学“永远在路上”。虽然最新研究再次确认了马兜铃酸和肝癌的关联性,但不同程度的马兜铃酸暴露怎样增加肝癌风险,以及如何排除此前研究中的其他致癌风险因素,尚需进一步研究解答。日前,国家食品药品监督管理局新闻发言人表示,根据流行病学大样本、大数据分析,我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起。是否与马兜铃酸有直接关系,尚无直接有力的数据支撑。

  如何理解中药的毒副作用?

  含马兜铃酸的中药不算少见,尽管目前尚不能完全证明马兜铃酸与肝癌的必然联系,但该类事件的发酵仍然暴露了长期以来中药存在的安全性问题。

  近年来,关于中草药导致肝损伤的报道很多,相关研究也越来越多。俗语说“是药三分毒”,不论是西药还是中草药,都可能增加肝脏代谢负担,甚至引起肝脏毒性。相关统计显示,其实,中药不良反应的发生率仍远低于化学药品。以2013年的数据为例,药品不良反应/事件报告按药品类别统计,化学药占81.3%、中药占17.3%、生物制药占1.4%。

  然而,患者对于西药副作用的包容度似乎远高于中药。这主要在于西药的副作用非常明确,而中药的副作用存在一定的不可预知性。比如,在西药上市之前必须要通过体外实验、动物实验、临床试验,确定其毒副作用和疗效。毒副作用必须有详细的实验数据和分析,并给出安全使用的范围。使用中一旦发现以前不知道的毒副作用则立即通报并再做深入研究,确认其隐患较大的则停止使用。

  但在中药方面,人们习惯性地相信一个说法:中药经过了千百年的实践,不会有什么问题。认为中药来源天然,是安全、有效、无毒的,因而也不需要检验。其实,这个认知也是片面的。中国的““天圆地方”、西方的“地心说”同样具有悠久历史,最终仍被科学新发现所推翻。同样,如果不是借助现代医学的方法,至今也不能确定马兜铃酸就是肾脏损伤的元凶。

  据国家食药监局新闻发言人介绍,自发现马兜铃酸具有肾毒性以来,我国从2003年开始已对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施,包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香;调整药材使用部位,将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎(根和根茎几乎不含马兜铃酸);并明确安全警示,对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理,同时制定了《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。采取上述措施后,马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降,未收到直接引发肾癌的报告。

  马兜铃酸事件说明,中医药非“万能”也非“万恶”。在这个世界上,千百年没发现而在近些年才发现的事情有很多,中药的毒性也是如此。比如中药里的许多“验方”并非是“验证有效”,实际上用现代循证医学来看,仅仅是“用过的方子”。“神农尝百草”说明,我们祖先试图为了解决人们的病痛付出了巨大的努力和代价,然而无论这些贡献是大还是小,都不是为了让后人躺在祖宗的功劳簿上沾沾自喜,停滞不前的。

  从自然科学的发展来看,中药也必须主动拥抱科学,接受现代医学标准的检验,才能成为科学体系的一部分,而不是自外于科学体系之外。这就要求我们,必须老老实实地弄清楚药物成分是否有效,有效或有副作用的机制究竟是什么,治疗的同时如果有副作用,是否在可接受的安全范围内。这时候不能拿“阴阳五行”或者“是药三分毒”等模糊猜想来搪塞。基于此,深入开展中药毒理学系统研究与科学评价十分必要与紧迫。比如,要尽早确定中药毒性的阈剂量,设定毒性含量限度指标、机体累积暴露量的安全范围、发现致毒的靶器官。同时,要进一步研究随着用药剂量的改变是否发生了效、毒之间的转换,以及在不同炮制、配伍、疾病症候特征等多个层面效、毒发生改变的机制。

  据悉,为了促进中医药健康发展,为中药新药划定规范,国家食品药品监督管理总局已经起草了经典名方复方制剂注册审批管理规定,要求经典名方虽然可以免做临床试验,但仍要做非临床安全性研究,包括给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌性试验等,这些内容最终都将体现在药品说明书上,“不良反应尚不明确”字眼将不复存在;同时,还明确规定处方中不能应用“剧毒”、“大毒”等药味。

  最近,为了规避含马兜铃酸药材带来的风险,国家食品药品监督管理总局要求所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业,都要对其产品进行安全性评价,限期提供评估结论,逾期未能提供评估结论,要停止生产,注销药品批准文号;有评估结论的,要提出风险控制措施,经药品审评中心审评后,对获益大于风险的修改完善说明书,对风险大于获益的予以淘汰。此外,将对上市的含马兜铃酸产品进行专项检查,加强检验检测,严厉打击违法生产、经营行为。同时,要加强中成药基础性研究,开展相关药材和中成药使用的流行病学调查,有针对性地对国家药品不良反应监测数据中肝损伤病例进行系统分析,并组织技术机构和专家对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估,研究采取慎用、限用、停用等风险控制措施。

  规范中药使用迫在眉睫

  近年来,随着全球进入老龄化社会等原因,包括中药在内的传统疗法在世界各地的运用愈来愈广泛,中医药迎来难得的发展机遇。然而,不断多次曝光的中药安全性事件却对中医药的发展及走向世界产生了极大的负面影响。安全、有效是对药物最基本的要求,当然也是中药走向世界、走向未来的必备条件。我们既要肯定中药的有效性,也用重视中药的安全性问题。对中药的安全性,不应忽视,也不应夸大,客观认识、规范使用、高效监管才是解决之道。

  药品具有毒副作用是公认的,在存在毒副作用的前提下,衡量和调整毒性与药效之间的关系,就成为安全使用中药的关键。虽说“是药三分毒”,但是有病时又不得不用药。马兜铃酸致癌的研究提醒我们,对于含有马兜铃酸的药物要非常谨慎,对于药物性肝损伤的问题不容忽视。那么,如何有效预防药物性损害呢?原则是“整体权衡用药的获益和临床风险,如果获益很大,又不是高危人群,那么可以用药。如果获益小于风险,则要谨慎用药。”因此,我们不能因为有毒副作用而否定甚至恶意诋毁中医药,因为没有哪种药能够治疗百病,也没有哪味药适合大剂量长期服用。长期大剂量使用任何药物,都可能出现药物毒副作用,滥用中药、中成药同样会导致严重后果。当然,这属于不当用药的范畴,而并非药物本身的问题。比如,砒霜是剧毒物,用好了却可以治疗白血病;维生素A是人体生长发育必需的物质,但是如果妊娠期过度应用可致胎儿畸形。我们大家需要做的不是拒绝应用中药,更不是诋毁中医中药,而是应该提高中药的品质,按病症合理使用中药或中成药,以减毒增效。

  事实上,从古到今,中医从未否定过中药的毒性。最早《本经》三品分类法即以药物毒性的大小、有毒无毒作为分类的依据之一,并提出了使用毒物治病的方法:“若有毒以疗疾,先起如黍粟,病去即止,不去倍之,不去十之,取去为度”。早在战国时期,当时成编的《黄帝内经》中就有“蜂螯有毒可疗疾”的记载。《本草纲目》中亦有说明,如“有大毒”“不宜久服”“不作内服”等;还有“然中有毒,须其疾廖而止,过当则伤和,是以微其剂也”说的就是“药中是有毒的,必须病好了就停药,过量了就会打破和谐,所以给你的剂量要少”的意思。可见,中医对于中药的毒性并非视而不见,好的中医能够把握好这把“双刃剑”,判断何时病好何时止。

  知药方能用好药。知药不单单是了解中药的性味、归经、功用、配伍,更要掌握正确的用法、用量以及毒副作用,指导患者合理用药。专家表示,要避免中药不良反应,在做好毒理学系统研究与科学评价的基础上,规范中药临床使用尤为关键。事实上,中药不良反应有相当部分是临床使用不当造成的,比如,有的患者盲目听信电杆广告和网络游医而随意应用;有的患者认为中药是天然无害的,根本没有把中药当作药物来对待,以至私自购买中药成为习惯,甚至将中药当补品当零食受到热捧。由于人们对于中药毒性的认识远远不够,导致用药乱象普遍存在,不良事件频繁发生。

  中医治病注重“一人一方”,讲究“君臣佐使”,有些中药毒性则可以通过炮制、复方配伍、辩证等方法避免,因此,中药的临床使用尤其需要正规的中医师运用正确的中医药理论指导和丰富的临床经验累积;同时,患者更要遵照医嘱,按时按量按法而正确服用,才能避免不良反应,提高治疗效果。

  此外,中药材质量也是安全使用中药的前提。近年来,由于资源过度利用,地道药材供应不足,种植、炮制方法不当,“中医毁于中药”的说法在业内流传。国家中医药管理局局长王国强此前曾公开表示,中药市场混乱、质量良莠不齐,确实对保证中药的疗效造成了负面的影响。因此,与时惧进地不断完善修订《中国药典》以及加强中药材的生产、流通、加工、质控等系统工程建设,都是推动中医健康发展的应有之意。

  马兜铃酸事件说明,中医中药非万能也非万恶。正确认识中药的安全性,需要对中药不良反应及用药安全性问题进行深入研究和全面认识;中药也必须主动拥抱科学,接受现代医学标准的检验,基于此,深入开展中药毒理学系统研究与科学评价十分必要与紧迫。另外,人们既要纠正对“中药绝对安全”的误解,也不能令“中药有毒”的观点甚嚣尘上,无限放大。应当看到,引发中药出现安全性问题的因素很多,其中,用药不规范是首要因素,因此,在临床应用过程中,既不能因噎废食,也不能自作主张盲目使用,规范用药方是必须遵循的原则。

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